齐鲁医院陈玉国、徐峰教授团队ATVB发文揭示国人急性冠脉综合征发病新机制

近日，山东大学齐鲁医院急诊科胸痛中心陈玉国、徐峰教授团队在美国心脏协会动脉硬化、血栓和血管生物学委员会官方期刊Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology（中科院1区，IF=8.313）在线发表题为“Macrophage ALDH2 stabilizing Rac2 is required for efferocytosis internalization and reduction of atherosclerosis development”[巨噬细胞中乙醛脱氢酶2（ALDH2）通过稳定Rac2促进胞葬作用并抑制动脉粥样硬化发展]的研究论文，揭示了ALDH2促进巨噬细胞胞葬进而抑制动脉粥样硬化发生发展的非酶作用新机制，为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的药物研发提供了新的靶点，特别是对携带ALDH2基因rs671变异的30%-50%的国人群体降低ACS发病率意义重大。山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位，徐峰教授为文章独立通讯作者，博士研究生张健和硕士研究生赵祥凯为共同第一作者。

急性冠脉综合征（ACS）是急诊医学领域的常见高危疾病，严重威胁着人类生命健康，是我国的重点防治病种，其病理学基础是动脉粥样硬化斑块不稳定。ALDH2 rs671是我国人群中最为常见的功能性基因变异位点，该位点变异后ALDH2酶活性显著下降，带来一系列影响，最广为人知的是其乙醛代谢能力下降，易导致饮酒后面红，因此也被通俗的称为“红脸基因”。陈玉国/徐峰教授团队长期致力于这一常见基因变异在国人急危重心血管病中的作用及其机制的研究，以期助力该类疾病的精准防治，为国人提供更为个体化的预防和治疗策略。该团队前期的数个临床研究发现，ALDH2基因变异可导致ACS发病风险和预后不良显著增加（JCMM 2011，2018），但其具体作用机制尚未完全阐明。探明ALDH2基因变异促进ACS发生的内在机制，对于促进该类疾病早期预防及降低其发病率具有重要的临床价值和社会意义。

本研究通过骨髓移植等方法构建髓系细胞ALDH2特异性敲除小鼠，并通过高通量mRNA测序与生物信息学分析等研究手段，结合大量体内体外实验发现，ALDH2野生型基因表达的蛋白可通过直接与Rac2蛋白结合，抑制Rac2蛋白K123位点上K48连接形式的多聚泛素化修饰，从而抑制Rac2降解，增强Rac2稳定性，进而增强巨噬细胞胞葬作用，抑制动脉粥样硬化发生发展；然而，rs671变异基因所表达的蛋白则丧失了这一保护功能，从而促进了ACS的发生。本研究成果为ACS的精准防治提供了新的靶点，对携带rs671变异的30%-50%的国人群体降低ACS发病风险的意义尤为重大。本研究还进一步丰富了ALDH2的非酶活性作用谱，完善了ALDH2在不同急危重心血管疾病中的“双刃剑”作用理论，为未来开发基于ALDH2的组织特异性治疗提供了更多科学依据。ATVB杂志在线配发了欧洲血管生物学学会秘书长Judith C. Sluimer教授对本文的专题评述文章，称“该研究解决了动脉粥样硬化病理过程中坏死细胞清除机制的一个难题”，“考虑到东亚人ALDH2 rs671变异的广泛性，该研究有着深远的影响”。

注：ALDH2野生型和变异型基因所表达的蛋白影响胞葬作用的机制示意图

多年来，在陈玉国教授指导下，徐峰课题组一直聚焦于我国重点防治的重大疾病——急危重心血管病（急性冠脉综合征、肺栓塞、主动脉夹层和心脏骤停等）的精准防治这一方向，在临床实践中发现痛点难点问题，再通过基础和转化研究分析解决问题，持续开展研究。其中的重点内容之一，是在国际上最早开展了“ALDH2与血管”方面的研究。十多年来，矢志不渝，从冠脉，到肺动脉，再到主动脉，进行了深入系统的临床-基础-转化的全链条研究。近年来取得多个重要成果，先后在专业领域权威和顶级期刊发表（JAHA2018，ATVB 2019，Atherosclerosis 2020，Eur Heart J 2020，JCI Insight 2021，ATVB 2022）。首次发现了该基因变异在不同血管疾病中的“双刃剑”作用（哈佛大学Aikawa教授在欧洲心脏杂志EHJ发表专题述评文章“Double-edged sword of ALDH2 mutations: one polymorphism can both benefit and harm the cardiovascular system”），建立了基于ALDH2基因型的急危重心血管病个体化防治方案，促进了国人该类疾病的精准防治。上述研究工作得到了国家自然科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家科技基础资源调查专项、国家重点研发计划、山东大学临床研究中心专项等项目的资助。