齐鲁YOUNG健康科普 | 狼疮一千年

系统性红斑狼疮是一种慢性、可以反复发作的自身免疫性疾病。红斑狼疮最具特征性的症状为面颊部出现蝶形红斑，而“狼疮”的名字正是因为过去人们认为该病的面部红斑表现，像是被狼咬伤所致。而除皮肤损害以外，红斑狼疮的病变还可累及多脏器和系统。红斑狼疮目前仍缺乏根治手段，但通过早期诊断及规范性的综合治疗，本病的预后可明显改善，绝大多数患者病情可控制，能正常工作、生活、生育等。

齐鲁青年健康科普，今天来看看“红斑狼疮”的前世今生……

1.狼来了

狼疮的名称，是一个十足的舶来品，我国医学典籍中并没有对这个病的描述。在很多文章中提到，狼疮（lupus）在拉丁文中是狼的意思，因为狼疮病人面部侵蚀性的皮肤损伤，类似于被狼咬伤，但在狼疮的历史（History of Lupus）一文中，却有着不一样的记载。Lupus是一个古代的罗马名字，在公元600年时，法国的中部有一位叫做圣•狼疮（St. Lupus）的人，但为什么将狼与一种疾病联系在一起，就无法追溯了。

狼疮一词最早的医学描述见于10世纪一本传记，传记的主人叫做圣•马丁（St. Martin），大概是一名医生。他生活在4世纪的高卢（今天的法国），传记中记载了有一位主教曾被他治愈：“他深受一种叫做狼疮的疾病折磨，几近死亡，这种病的位置并不清楚，但是有一条细细的红线可以看出疤痕的标记”。这是第一次关于这个疾病的记载，我们可以看出两点：（1）这个疾病很严重，可以致命；（2）存在皮肤损伤。

12世纪末，有一位意大利的外科医生罗杰里尤斯（Rogerius Frugardi）描述了一种面部溃疡，用了一个拉丁语来命名，叫做“别摸我（noli me tangere）”，同时，他还记载道，“有时候狼疮出现在大腿和小腿上，这有别于癌症”。在这时，狼疮还只是被用来描述一类皮肤损伤，出现在面部叫“别摸我”，出现在下肢，叫做“狼疮”，并且，人们还认识到，这是一种不治之症。

人们一直认为狼疮是一种腿部的溃烂，直至16世纪以后，人们认识到狼疮主要是一种面部损伤。但是，这个时候多数学者把这种面部损伤看做一种疾病，而不是一个疾病的面部损伤阶段。当时没有人对狼疮进行详细描述，让我们能从这些描述中推测出现代意义上的诊断名称。

这是由于历史局限性所造成的，当时人们还无法认识到本质，只能描述现象。古代中医学中也有大量的类似记载，如《金匮要略》中有种病叫做“狐惑”，“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安。蚀于喉为惑，蚀于阴为狐”，根据症状推断，狐惑病类似于现代医学的白塞氏病，但其中记载的这一类症状集合，又超出白塞氏病一个疾病的表现。

2.与结核的近百年纠葛

在后来的历史中，人们花了大量的精力，来鉴别狼疮和结核，这种皮肤损伤是否仅仅是结核的一种表现？19世纪的早期，人们认识了结核这种疾病。皮肤科医生罗伯特•威廉（Robert Willan）在描述狼疮时，实际上认为狼疮是一种慢性结核，但也已经认识到狼疮会累及面部和身体其他部位的皮肤和肌肉。

1845年，维也纳的费迪南•冯•希伯拉（Ferdinand von Hebra）提出了一种皮肤病的分类，在皮脂腺过度活跃一节，他描述了堵塞性皮脂溢（seborrhea congestiva），几年后将其更名为“红斑狼疮（lupus érythémateux）”。他是这样描述的：这种红斑开始时主要在面部，位于两侧面颊、鼻子，类似于蝴蝶。这应该是历史上第一次关于红斑狼疮的描述。

1833年，巴黎的劳伦•T•贝特（Laurent T. Biett）可能也描述了同样的疾病，当时叫做离心性红斑，但第一次正式出版是在1951年（图1），由他的学生皮埃尔•L•凯泽内夫（Pierre L. Cazenave）完成。他们详细描述了红斑狼疮的初始皮肤表现和演变：这是一种罕见的疾病，多见于年轻人，尤其是女性，平素健康状况较好。疾病主要攻击面部，通常以圆形的红斑形式出现，稍高于皮肤，钱币大小。

图1.当时记载的弥漫性的红斑狼疮。(Kaposi M: Neue Beiträge zur Kenntnis des Lupus erythematosus. Arch Derm Syphilol 4:36–78, 1872)

在1851年的一次学术会议上，经贝特授权，凯泽内夫报道了一种狼疮，称之为“离心性红斑”，并且当时使用了红斑狼疮这个术语。

在1856年版的教科书上，凯泽内夫广泛的应用了红斑狼疮（lupus erythematosus, LE）一词，他提到该病可能会出现发热和疼痛，但他的描述全部是皮肤相关的。他是认识到狼疮脱发症状的第一人，并没有提到“蝴蝶样皮疹”，但是提到了突发的皮疹在面部和鼻子常见。他强调面部皮损愈合伴随疤痕，但是不会出现溃烂，这是与寻常狼疮（Lupus Vulgaris）最重要的鉴别点。寻常狼疮是一种皮肤结核。这一点非常重要，因为当时很多人把狼疮当作是一种结核病。还有学者将狼疮与梅毒皮损相混淆。

图2.面部皮肤狼疮表现的插画。(Cazenave PLA. Lecons sur les maladies de la peau. Paris: Labe, 1856.)

1869年，维也纳的医生莫里茨（Moriz）呼吁重视狼疮，他发现本病女性多发，认为似乎女性更重。另外一位学者卡波西（Kaposi）认为红斑狼疮和寻常狼疮可能出现在同一个病人身上，说明这时候有人已经可以区分两者了。卡波西第一次用“盘形（discoid）”来指皮损由单个病灶扩展而来，而“弥散”和“聚集”（disseminate and aggregate）则指多个针尖大小的病灶合并而扩大，后来，他还发现皮损不仅仅局限于面部（图3）。1872年，莫里茨记录了狼疮病人伴随肺炎、关节痛、淋巴结肿大，当时并没有发现肾脏受累。在当时，他并不确定皮肤表现和其他症状的同时出现是否仅仅是偶然现象。

图3.狼疮累及头皮、面部、躯干、四肢。（Kaposi M: Neue Beiträge zur Kenntnis des Lupus erythematosus. Arch Derm Syphilol 4:36–78, 1872.）

直到1888年，哈金森（Hutchinson）总结了寻常狼疮和红斑狼疮的主要区别。但是，当时仍然认为寻常狼疮和红斑狼疮属于一个家族，就像兄弟和姊妹一样，有很多相同点和显而易见的不同之处。在他对红斑狼疮的总结性描述中，他用“蝙蝠翅膀”取代了“蝴蝶”。

1894年，结核杆菌被发现，哈金森承认没有人在红斑狼疮病人中检测出结核杆菌，但他认为这只是时间问题，他是少数的坚持结核可以引起狼疮的学者。鉴于始终无法从狼疮皮损中提取出结核杆菌，又没找到有说服力的替代病因假设，最终，最能令人接受的折中解释是：红斑狼疮是来源于结核的有毒物质所导致的慢性炎症过程。

1921年，葛克曼（Goeckerman）分析了梅奥诊所的数据，发现结核病在盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus）和其他皮肤病病人中没有差别。1933年，纽约的皮肤科医生哈里•凯尔（Harry Keil）回顾了一些红斑狼疮病人的尸检报告，发现只有20%的死者有活动性或陈旧性结核的证据。他认为两种疾病的同时存在是巧合，鉴于当时结核的盛行，这无须大惊小怪。

3.狼疮、狼疮

在1872 - 1895年间，有几例真正的狼疮曾被记载过，但未见波澜。

1895年，威廉•奥斯勒（William Osler）“狼疮”（实际上是多形渗出性红斑）三部曲的第一篇长文横空出世。他是当时的名医，描述了一种被他最初称为多形渗出性红斑（erythema exudativum multiforme）的疾病。他记载道：“…病因不明的多形性皮损，偶伴有充血、水肿和出血，偶尔有关节炎，伴有数量不定的内脏表现，其中最重要的是胃肠道危象、心内膜炎、心包炎、急性肾炎、粘膜出血。复发是本病的一个特点，可能月复一月的发病，甚至长达数年……发病可能不以皮肤表现为特征，可能只出现内脏症状，从外观上看，患者可能没有任何渗出性红斑的征象”。

奥斯勒对认识红斑狼疮的贡献意义被后人曲解了，曾一度认为是他最先阐述了红斑狼疮。1900年，他认识到所收集的病例并不统一。在第二篇长文中，他写道：虽然我觉得把这一系列有些混杂的病例汇集在一起，可能会使“混乱变得更糟”，但从另一方面看，能够认识到这些不同类别疾病中的密切关系和强烈的相似点，我认为也有积极的方面。因此他撤回了渗出性红斑一词，反而应用了特异性更差的红斑簇（erythema group），但他从未用过红斑狼疮一词。

在1904年奥斯勒的最后一篇长文中，他总结了29例病例，但这些病人的性别和年龄显然不同于典型的狼疮，病例以年轻男性为主。奥斯勒没有做出病原学假设，关于发病机制，他认为：主要是血管的渗出性改变，渗出物是全血或血清，二者联合或者单独出现。

奥斯勒的三部曲使人们开始关注皮肤和内脏症状之间的联系，但奥斯勒所记载的病例系列，现代意义的诊断应该是过敏性紫癜。1937年，凯尔认为其中包含了2例急性系统性红斑狼疮。

相对于奥斯勒的红斑簇，其他多种修饰的术语更受欢迎，包括急性红斑狼疮（acute LE）、慢性红斑狼疮（chronic LE）、急性弥散性红斑狼疮（acute disseminated LE），用来描述不同的病情，人们认识到狼疮的皮肤和内脏表现。皮肤损伤并不是诊断红斑狼疮的先决条件，这一点在1936年被再次认识到，在1942年得到强调。当时，红斑狼疮这个术语一直被使用。

1952年，美国明尼苏达州罗彻斯特市的布鲁斯汀（Brunsting）介绍了弥散性/系统性红斑狼疮（disseminated/ systemic LE）一词，最终，于1954年由巴尔的摩的哈维（Harvey）和他的同事们推广了这一现代病名—系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）。

从中世纪的法国教堂到1954年的巴尔的摩，人类对系统性红斑狼疮的认识走过了恍恍一千年。

4.蓦然回首

一旦内脏症状与皮肤红斑狼疮被联系起来，它们之间是否相关的问题就迎刃而解了。回望历史，人们惊奇的发现，很多表现曾经被认识到，并且记录下来。

1911年，纽约的伊曼纽尔•利伯曼（Emanuel Libman）医生收治了一名10岁的女孩，她10周前出现多关节痛，随后出现心前区疼、呼吸困难、少尿。当时是这样记载的：她面部出现蝴蝶状的多形红斑，类似急性狼疮的播散性红斑。血培养未见细菌，伴随血尿。在8周的发热病程中，她出现了心前区的摩擦音。最终病人不幸离世，尸检发现一种奇怪的心内膜炎，这种心内膜的损伤沿着左心室的后壁分布，同时还伴有肾小球肾炎。这个病例在1924年被报道，作为4例非细菌性瓣膜和室壁性心内膜炎之一，这些病例由利伯曼治疗，由萨克（Sacks）尸检，后来被称为利伯曼-萨克心内膜炎。在这4例病人中，有2例存在蝴蝶样的面部红斑，3例伴有肾炎。他们指出，这些病例的一些症状与奥斯勒描述的红斑簇相似，但在当时，并没有做出系统性红斑狼疮的诊断。1936年，有人认为利伯曼-萨克综合征可能不是狼疮。1940年，有一位内科医生和另一位病理医生明确的表示这种心内膜炎是狼疮的一种表现。自糖皮质激素问世以后，利伯曼-萨克心内膜炎变得少见（发生率59% vs 36%）。

5.肾脏是受害者之一

在更早期的时候，人们就开始认识到肾脏的损伤。即便在奥斯勒本人的病例中，至少伴有肾炎的2人被后人确认，病人存在狼疮。自1902年开始，有医生发现红斑狼疮的病人存在蛋白尿，还有1例被病理证实的肾炎。1922年，凯斯（Keith）和劳恩垂（Rowntree）指出肾炎是弥散性红斑狼疮的常见症状。1935年，纽约的一项病理研究报道了23例狼疮病人，13例病人伴有肾炎，他们认为肾炎归因于红斑狼疮。然而在当时，肾衰竭并未被看做是红斑狼疮的主要死因，可能早期的死亡更多的是由于感染。后来，哈维和他的同事们做出了重要发现，他们发现2/3的系统性红斑狼疮尸检病例死因是由于不同程度的肾损伤。

利伯曼和萨克还发现了狼疮患者的脾脏异常，人们陆续意识到了腹膜炎、脑部受累、视网膜受损，血液检测手段问世以后，人们发现了白细胞减少、贫血、血小板减少。

在更先进的免疫学技术发展之前，这是人们对这个疾病的所有认识，但这也已经穷尽了千年的智慧。

参考文献：Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes (Ninth Edition), 1 January 2018, Pages 1-14

作者简介：

王强，博士，休斯顿大学访问学者，在休斯敦大学学习狼疮性肾炎的免疫损伤机制。山东大学齐鲁医院（青岛）肾内科主治医师。